Na tentativa de reduzir a taxa de morte e incapacidade associada à parada cardíaca em todo o mundo,1,2 os médicos de emergência têm poucos tratamentos eficazes além do início precoce da ressuscitação cardiopulmonar (RCP) e da desfibrilação imediata.3 Por mais de 50 anos, as estratégias de tratamento incluem o uso de vários medicamentos, mas há evidências limitadas de que tais tratamentos são eficazes.4
A epinefrina (adrenalina) tem efeitos potencialmente benéficos na parada cardíaca através da constrição de arteríolas mediados por receptores α-adrenérgicos. Tal constrição aumenta a pressão diastólica aórtica durante a RCP, aumentando assim o fluxo sanguíneo coronário e aumentando a chance de um retorno da circulação espontânea.5 Efeitos potencialmente prejudiciais no coração são mediados através de estimulação β-adrenérgica, que causa disritmias e aumento da demanda de oxigênio miocárdio e aumenta o risco de parada cardíaca recorrente.6 Além disso, a estimulação α-adrenérgica causa ativação plaquetária, que promove trombose7 e prejudica o fluxo sanguíneo microvascular no córtex cerebral, o que por sua vez aumenta a gravidade da isquemia cerebral durante a RCP e após o retorno da circulação espontânea.8 Ensaios anteriores que compararam epinefrina de dose padrão (1 mg) com epinefrina de alta dose (5 a 10 mgs), com epinefrina e vasopressina, ou com placebo não mostraram evidências de melhores resultados.9 Estudos observacionais envolvendo mais de 500.000 pacientes relataram maiores taxas de retorno da circulação espontânea, mas piores desfechos neurológicos em pacientes tratados com epinefrina.10 A interpretação desses achados tem sido limitada por resultados conflitantes e pela influência de confundidores não measurados. Assim, o Comitê Internacional de Ligação sobre Ressuscitação, um consórcio de sete grandes organizações envolvidas no campo da ressuscitação em todo o mundo, pediu o início de um julgamento controlado por placebo para estabelecer se a epinefrina é segura e eficaz como tratamento para parada cardíaca.4,11 Posteriormente, iniciamos o teste PARAMEDIC2 (Avaliação Pré-Hospitalar do Papel da Adrenalina: Medindo a Eficácia da Administração de Drogas em Parada Cardíaca) para determinar se a epinefrina é benéfica ou prejudicial como tratamento para parada cardíaca fora do hospital.12
Métodos
PROJETO DE JULGAMENTO E SUPERVISÃO
De dezembro de 2014 a outubro de 2017, o teste paramédico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi conduzido por cinco serviços de ambulância do Serviço Nacional de Saúde no Reino Unido. O protocolo de julgamento (disponível com o texto completo deste artigo na NEJM.org) foi desenvolvido pelos investigadores e já foi publicado anteriormente.12 O Comitê de Ética em Pesquisa da Central Sul-Oxford e a Autoridade Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde aprovaram o protocolo. O estudo foi concebido e conduzido de acordo com a Diretiva 2001/20/CE do Parlamento e do Conselho Europeu, que foi transposto em legislação no Reino Unido pelos Regulamentos de Medicamentos para Uso Humano (Ensaios Clínicos).
Devido à natureza súbita e fatal da parada cardíaca, e de acordo com a legislação europeia, o processo de obtenção de consentimento por escrito foi adiado até que a emergência fosse aprovada. Buscamos o consentimento por escrito para continuar a coleta de dados após a ressuscitação do paciente ou, se o paciente não tivesse capacidade, um representante legal. Detalhes adicionais sobre o processo de consentimento informado e o envolvimento do paciente e público no julgamento estão previstos no Apêndice Suplementar, disponível em NEJM.org.
O estudo foi financiado pelo Programa de Avaliação de Tecnologia em Saúde do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde, com patrocínio legal fornecido pela Universidade de Warwick. Os financiadores não tiveram papel no desenho do ensaio, na coleta ou análise dos dados, ou na redação do manuscrito. A Unidade de Ensaios Clínicos de Warwick empreendeu gerenciamento de dados. Os estatísticos do ensaio tiveram acesso total a todos os dados e assumiram a responsabilidade pela integridade dos dados, pela completude e exatidão dos dados e análises e pela fidelidade do julgamento ao protocolo.
POPULAÇÃO DE PACIENTES
Pacientes adultos que sofreram uma parada cardíaca fora do hospital para os quais o suporte avançado de vida foi fornecido por paramédicos treinados por testes foram elegíveis para inclusão. Os critérios de exclusão foram conhecidos ou aparentes gravidez, idade inferior a 16 anos, parada cardíaca por anafilaxia ou asma, ou administração de epinefrina antes da chegada do paramédico treinado para o teste. Em um serviço de ambulância, paradas cardíacas traumáticas também foram excluídas de acordo com os protocolos locais.
RANDOMIZAÇÃO E TRATAMENTO
Os protocolos de ressuscitação paramédica, conforme descrito nas Diretrizes do Conselho Europeu de Ressuscitação, estão descritos no Apêndice Suplementar.13 Se as tentativas iniciais de ressuscitação (RCP e desfibrilação) não foram bem sucedidas, o paciente foi aleatoriamente designado para receber epinefrina parenteral ou placebo salino pela abertura de um pacote de ensaio contendo qualquer agente. Pacotes de ensaio numerados, mas idênticos, continham 10 seringas pré-enchidas, com cada seringa contendo 1 mg de epinefrina ou 0,9% salina. Doses únicas de epinefrina ou soro fisiológico foram administradas por uma rota intravenosa ou intraósa a cada 3 a 5 minutos. A equipe de programação da Unidade de Ensaios Clínicos de Warwick forneceu randomização com atribuição oculta. Uma sequência de randomização foi gerada por computador pelo método de minimização com uma razão de atribuição global de 1:1.
Os serviços de ambulância inseriam dados em um portal eletrônico seguro. As definições de dados seguiram as recomendações de Utstein.14 Os dados referentes à qualidade dos resultados da RCP foram obtidos com o uso de downloads desfibrilador quando disponíveis (Physiocontrol). Os tratamentos foram continuados até que um pulso sustentado foi alcançado, a ressuscitação foi interrompida ou o atendimento foi entregue aos médicos no hospital. O atendimento hospitalar não foi especificado no protocolo experimental, mas foi informado por diretrizes nacionais, que cobriam o gerenciamento de temperatura direcionado, critérios hemodinâmicos e ventilatórios e prognóstico, conforme descrito no Apêndice Suplementar.15
RESULTADOS PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS
O resultado primário foi a taxa de sobrevivência em 30 dias. Os desfechos secundários foram a taxa de sobrevida até a internação hospitalar, o tempo de permanência no hospital e na Unidade de Terapia Intensiva (UTI), as taxas de sobrevida na alta hospitalar e aos 3 meses, e os desfechos neurológicos na alta hospitalar e aos 3 meses. Definimos a sobrevida com um desfecho neurológico favorável como um escore de 3 ou menos na escala de Rankin modificada (que varia de 0 [sem sintomas] a 6 [morte]).16 Os resultados foram avaliados por paramédicos da pesquisa, que não tinham conhecimento das atribuições de tratamento. Registramos eventos adversos graves (morte, internação e incapacidade) como desfechos de ensaio. Outros eventos adversos foram relatados diretamente ao escritório de julgamento.
ANÁLISE ESTATÍSTICA
Determinamos que a matrícula de 8.000 pacientes proporcionaria o melhor limiar para equilibrar precisão e praticidade. Com esse tamanho amostral alvo, se a razão de risco para o grupo de epinefrina fosse estimada em 1,25, o intervalo de confiança correspondente de 95% variaria de 1,07 a 1,46. Uma razão de risco de 1,25 corresponde a uma taxa de sobrevivência de 30 dias de 6,0% no grupo placebo e 7,5% no grupo de epinefrina. Mais informações sobre os cálculos de tamanho amostral são fornecidas no Apêndice Suplementar. O comitê de monitoramento de dados e segurança realizava revisões provisórias a cada 3 meses. Usamos os métodos de gastos alfa Lan-DeMets, O'Brien-Fleming e Pocock para determinar os limites de parada superior e inferior para o resultado primário, sem nenhum ajuste na análise final.
A análise primária foi realizada sem ajuste na população modificada de intenção de tratar, que incluiu todos os pacientes submetidos à randomização e foram confirmados como portadores da intervenção atribuída. Os dados de ensaio foram resumidos pelo cálculo dos meios e desvios-padrão para variáveis normalmente distribuídas, medianas e intervalos interquartis para variáveis não normalmente distribuídas, e frequência e percentual para variáveis categóricas.
Os desfechos de sobrevivência foram analisados com o uso de modelos de regressão de efeito fixo com e sem ajuste para idade, sexo, o intervalo entre o chamado de emergência e a chegada da ambulância ao local, o intervalo entre a chegada da ambulância e a administração de um agente experimental, a causa de parada cardíaca, o ritmo cardíaco inicial, se a parada cardíaca foi testemunhada, e se a RCP foi realizada por um espectador.
O método Hodges-Lehmann foi usado para estimar diferenças medianas com intervalos de confiança de 95% para resultados de tempo de permanência. Nos casos em que a suposição de probabilidades proporcionais foi violada na modelagem do escore na escala de Rankin modificada, foram utilizados modelos parciais de odds proporcionais. Os escores na escala de Rankin modificada também foram analisados como um resultado binário (com pontuações de 0 a 3 classificadas como "boas" e pontuações de 4 a 6 classificadas como "pobres"). Foram relatados índices de odds não ajustados e ajustados com intervalos de confiança de 95% e diferenças médias com intervalos de confiança de 95% para desfechos categóricos e contínuos, respectivamente.
O número necessário para tratar e seu intervalo de confiança de 95% foram calculados para a sobrevivência em 30 dias. Para auxiliar na interpretação, incluímos uma análise bayesiana para o resultado primário e para a sobrevivência com um desfecho neurológico favorável.
As análises pré-específicas do subgrupo incluíram idade do paciente, causa de parada cardíaca, ritmo cardíaco inicial, se a parada cardíaca foi testemunhada, se a RCP foi realizada por um espectador, intervalo entre a chamada de emergência e a chegada da ambulância no local, intervalo entre a chegada da ambulância e a administração do agente experimental, e o intervalo entre a chamada de emergência e a administração do agente experimental. Um valor P para interação foi relatado em cada análise. Foram realizadas análises de sensibilidade pós-hoc (que incorporaram os melhores e piores cenários e a imputação múltipla) para sobrevida aos 30 dias, sobrevida na alta hospitalar e sobrevida com bom resultado neurológico na alta. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o uso de software SAS, versão 9.4 (SAS Institute) e RStan.
Fonte: The New England Journal of Medicine
Confira os resultados aqui: Um ensaio randomizado de epinefrina em parada cardíaca fora do hospital | NEJM
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autores: Gavin D. Perkins, M.D., Chen Ji, Ph.D., Charles D. Deakin, M.D.,
Tom Quinn, M.Phil., Jerry P. Nolan, M.B., Ch.B., Charlotte Scomparin, M.Sc., Scott Regan, B.A., John Long, Anne Slowther, Ph.D., Helen Pocock, M.Sc., John J.M. Black, M.B., B.S., Fionna Moore, M.B., B.S., B.S., Rachael T. Fothergill, Ph.D., Nigel Rees, M.Sc., Lyndsey O'Shea, B.Sc., Mark Docherty, M.Sc., Imogen Gunson, M.Sc., Kyee Han, M.B., B.S., Karl Charlton, B.Sc., Judith Finn, Ph.D., Stavros Petrou, Ph.D., Nigel Stallard, Ph.D., Simon Gates, Ph.D., e Ranjit Lall, Ph.D. para os Colaboradores PARAMEDIC2*
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